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为什么“我不是药神”?

时间:2018-10-10 来源: 点击次数:232

医药研究转化,大家在问科学家能做什么的同时,是不是也该问问能为科学家做什么?

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2018年9月17日,由未来论坛和毕马威联合举办的第六期未来·局成功举行。毕马威中国副主席邹俊、康奈尔大学化学与化学生物学系教授林合宁、首都医科大学基础医学院教授兼博士生导师张晨、中国科学院动物研究所基因工程技术研究组组长王皓毅、中科院遗传与发育生物学研究所研究员陆发隆,以及多位跨国制药企业代表和顶级医疗行业投资人共同出席本次活动。

 

期间,各位嘉宾就如何让基础医学研究快速转化到临床应用展开精彩讨论。科学家和投资人们都感到获益良多,有科学家甚至提议另开一期未来·局活动,让投资人们来给科学家讲课学习从商业角度助力医学研究。

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林合宁

 

一种让人长寿的酶——Sirtuins

 

林合宁教授带了他的一个研究课题,一种叫做Sirtuins的酶。这种酶和长寿有关,其活性越高,人就能活得越久或者越健康。它的运作原理是把蛋白上的乙酰化去掉,在去掉的时候使用NAD(如下图)。NAD在人体内催化很多化学反应,而且都是和氧化还原有关。

 

人体内有七种这样的酶,它们有各种各样的功能。这七种酶中,有三种有活性,另外四种没有活性。林教授的工作主要研究这后四种酶是做什么的?为什么没有活性。

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研究后发现,SIRT4至SIRT7这4种酶是有活性的,只不过是一种新的活性,知道这些活性后就可以设计小分子抑制剂。近几年,林教授已经找到这样一个小分子,能够选择性的把上图这7种酶中的SIRT2抑制,IC50,大约有30nM,对别的酶没有什么作用。

 

这个SIRT2抑制剂对肿瘤细胞的作用还是挺有意思的。它对正常的细胞抑制效果不明显,但对癌细胞有选择性。以乳腺癌细胞为例,它能抑制乳腺癌细胞生长。后续研究表明,它的抗癌效果是通过抑制SIRT2实现的。其抑制作用在老鼠实验上效果也很好,如下图模型,服了药的老鼠肿瘤基本上已不生长,未服药的老鼠肿瘤继续快速增加。

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下图为直肠癌实验,在患有直肠癌的老鼠身上用药,肿瘤长的很慢。不用药的患癌老鼠,肿瘤一直在生长。除了乳腺癌和直肠癌,林教授的SIRT2抑制剂对多种癌症都有低副作用的抑制效果。


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林教授一直在琢磨为什么这种抑制剂有如此明显的抗癌效果,认为它对很多的促进肿瘤生长的信号传导的酶或者通络有影响或者说有抑制作用。为什么抑制SIRT2酶会对促进肿瘤生长的途径有影响呢?

 

虽然还需要进一步验证,但他最近得出一个理论,就是SIRT2实际上是一种和压力有关的蛋白,比如氧化剂含量增高或者蛋白的表达太多了导致蛋白不能正常折叠,SIRT2蛋白水平或者活性会提高,提高以后就可以把各种各样的压力去掉,它就是一种促进细胞生长,促进细胞解压的蛋白。

 

为什么SIRT2会调控这么多的促进肿瘤生长的途径? 因为它的作用就是帮助细胞把各种各样的压力去掉。那为什么抑制SIRT2又会对癌细胞有选择性的毒性?通过这个也可以很好的解释。因为癌细胞有更多的压力,所以更需要SIRT2的蛋白来去掉压力。所以把SIRT2抑制了以后,癌细胞受不了,但是正常的细胞没有什么问题。因为这个原因,作为抗肿瘤药物,SIRT2抑制剂是比较有用处的。

 

 如何临床转化?难度很大

 

找到这样一个小分子抑制剂后,林教授就开始考虑怎样转化。这时才发现基础科研转化到临床应用存在着巨大的难度。他找了这样一些图片,以此解读从时间维度上看美国新药批准的数量趋势变化(如下图)。

 

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从时间维度看。从1950年开始,数量曲线基本上是一条直线,变化没有很大,也就是说新药批准上市的数量一直没有太大的上升。从做科研的角度来讲,1950年和2018年的科研水平差了很多,科学家现在做科研的条件、水平和投入都比1950年的时候要好很多很多。但是为什么研发新药的速度还是没有提高?这是一个值得研究的问题。再不想办法来促进这种新药的研发过程肯定是不行的,甚至在美国就有人说纳税人的钱都白花了。


怎么样才能够促进?林教授认为科研成果转化到临床应用需要学术界、产业界、投资人共同合作。问题是怎么做?

 

林教授总结了四个原因:文化因素、互信机制、法律法规、政策因素。

 

从文化或者思维角度看,科研人员需要发文章,科学家评职称或者申请经费都参考这个人发表过的论文数量。与之相反,企业把手上掌握的技术当做商业机密不仅不希望公开反而还要求保密。企业和科学家,一方需要公开、一方要求保密,这时候就形成了一定的合作障碍。

 

此外,科学家都希望做新的没人做过的研究,因为走别人走过的路是重复。而企业或者投资人做成果转化,新的东西意味着高风险,他们需要平衡风险和回报。最好是这项研究是已经被验证过的且可以被重复的,可重复意味着可行性。

 

从互信的角度看,企业界对学术界存在信任上的问题。企业界有种说法:“科学家发表的论文,有80%是不能重复的”。企业界觉得科学家发的文章好像没什么用,其他人拿来无法重复。

 

从法律法规上看,如果科学家和企业合作有时候会涉及到专利的归属问题。此外,双方合作临床试验,如果出了问题谁负责任呢?这些都是一些需要考虑的问题。

 

最后讲到政策问题,这个问题主要来自学校。美国的高校规定,科学家做科研成果转化,既不能使用学校设备也不能找自己学生帮忙。因为实验室做研究的经费出自政府,学生权益也需要保护。科学家在学校的实验室研究的专利成果是属于学校的,但是学校是否决定将研究成果申请专利也需要讨论。

 

以上这些因素都是需要调整的地方,怎么调整?对此,林教授建议从多做交流、相互培训、建立长期合作关系、建立不再等待思维等方面入手。

 

一定要交流,大家相互讨论才知道问题在哪,才知道怎么解决这些问题。像未来·局这样的活动实在太有意义,大部分科研人员是很难有这样的机会和产业界、投资人一块讨论的,基本没有。大家一块讨论,大家互相学习。可能投资人和企业对科学中最前沿的东西并不是太了解。如果企业的人多听些科学家的意见,可能很多失败的投资就不会发生。

 

建立长期的合作关系。互信不是一次、两次接触就能够建立起来的。最好是长期的合作关系,甚至企业和学校之间达成长期合作协议。如果达成一定的协议,后面就不需要每一项目都要签署一个合作协议。这样一个协议一个协议地签,实在浪费太多的时间和精力,长期合作效率更高。

 

一旦有了这种长期的合作的机制,就应该明白时间不等人的道理。以Sirtuins的酶为例,在建立了长期合作的基础上,研究结果出来马上进行转化,这样速度就很快。一旦有好的结果,企业和学校双方马上开展合作,这样时间就不会浪费。

 


林教授的演讲视频

 

中国在原创性临床转化方面稍弱

 

张晨教授为大家解读了基础科研和做临床转化研究的区别。基础科研相对来说比较自由,主要做一些探索性的研究。它的目标是不清晰的,很难确定所做的事情能达到什么样的结果。基础研究的目标和前景不明确,能探索到什么不知道。

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 张晨


而临床转化的应用前景是非常明确的,相当于命题作文或者说是一项工程学研究。它不会让科学家随意发挥,时效性很强,到了一个时间点就要交出成果。张老师之前给企业做成果转化的时候,每个月要做一次月报,每半年要到公司总部做一次总结。这和拿国家的资金做研究很不一样。

 

张教授总结,国内的临床转化研究分三类:仿制药、在国外成果基础上修改(但原创技术不在自己手里)、真正原创。对于投资人和科学家来说,前两类不难。毕竟这些成果已经经过验证或者说前景比较明确,也不需要第一流的科学家来实现。只要肯投资,不用太高端的科研人员就能完成,国内多是在做此类研究。

 

真正困难的是第三种,也就是原创。因为它是一个从无到有,从零到一的过程,需要最优秀的科学家来完成。企业和投资人投资此类项目也有目标,但更多的是对潜力的挖掘,限制条件不是那么苛刻,心态比较开放。第三种研究对于科学家来说比较有优势,也比较擅长。

 

但就好像林合宁教授说的那样,科学家需要发表论文证明自己。这类创新性的研究工作,一做两三年还不能发论文,临床转化成功的比例又低,对科学家来说是一种挑战。国内此类研究较少,科学家也不愿意做。所以,第三类研究不是想推动就可以推动的。

 

这种情况下如何去推动呢?张教授的个人想法是,投资人或者企业投资个人难以建立互信,但他们可以去支持院校或者某一个单位,这在国内是不是更可行。目前清华和社科院就在用类似的模式,由某个大企业来支持整个学院。由院方去选择将来有可能转化的研究方向。有了明确的研发方向,对学院以及对投资人来说,都更容易达成一个长期的合作也更容易建立互信,这样比投资人自己去想或者去找更容易一些。

 

 科学家很需要研究支持

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王皓毅

 

王皓毅教授分析了科学家在做应用型研究时可能遇到的一些问题。他2014年回国,四年多时间里做的工作跟应用非常接近。王老师主要从事基因编辑以及服务于医药研发的动物模型等。

 

王老师在美国工作生活13年,在MIT做过博士后研究。应该说美国那边的科研体系还是比较完善的,很多美国大学会在专利方面做非常完备的保护,并且在技术转化方面提供非常多支持。

 

中国科研院所和大学提供的这方面支持相对较少,而很多科研人员对于知识产权保护和转化也缺乏足够的知识,科学家很多时候很难判断自己研究的转化价值,以及律师撰写专利申请文书的质量问题,导致很多研究成果没有形成专利,或者专利质量不高。

 

国家和政府早就说过鼓励科研人员创业,鼓励科研转化。但到具体执行层面还是可能会面临一些问题。一个研究出来后,是需要原创团队去做后续跟进研究的,当中涉及到专利和技术的定价以及转让的问题,在这一层面,更为完善明晰的具体执行政策将有助于科研成果更好的服务于国民经济。

 

王皓毅老师认为,未来十年是我国生物技术的黄金发展期。已经有大量的年轻科研人才回国投入到生命科学领域,我国自己也培养出很多优秀人才。他们有人做出了全新的技术平台或者开发了新的治疗型分子。他们在做大中型制药公司没做的研究,其实很值得投资。目前国外已经有这样的趋势,大型公司收购一些小的生物技术公司以此获得创新的技术。

 

对投资人来说,虽说叫做风险投资,但大家都不喜欢风险。但风险与收益是相辅相成的。因为科学的本质是探索未知的领域,因此科学家也不知道所做得研究或者项目是不是一定能成功。如果哪个科学家说这个项目100%能成功,那个人不是过度自信就是骗子。投资人应该真正冒一些风险,投资一些真正全球性创新型的科研项目,比如投资十个真正创新性的项目,其中有一个成功,就会获得成百上千倍的回报。

 

 中国临床转化根本困难在于没有核心技术

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 陆发隆 

 

陆老师认为,大家都在说国内应用转化有什么样的问题,但根子不在应用转化研究这一步。在他看来,中国现在应用转化成功率很低,量也很小。问题的根源在于没有核心的技术和核心原创的技术,而且这些核心技术来源于前沿的基础研究。当你有非常前沿的,全新的发现的时候,才能掌握核心技术。掌握核心技术后就可以领先于别人,就会比别人快,就会有转化能力,才能做出真正的原创产品来。


举个例子,到目前为止最成功的公司也是最早的公司Genentech,他们的创始人是开创了重组DNA这门科学的人,他们能够把胰岛素放到微生物里面进行表达,进行应用。就是因为他们创始了这样一种技术,我们这些后来人才可以把这种技术应用到各个层面。大家其实都很明白,如果发现了这个东西确实有应用前景,他们就会出去找相关的合作方,然后一起开发这个东西。

 

你自己真正有原创的技术研究,你在文章发表之前,实际上有大概一两年的领先优势。你先做了,后面人是不可能追上你的,你就有了先发优势,这是做真正的技术转化的最根本的动力。大家都在强调转化研究,实际上真正做好前沿的基础研究才有可以转化的东西,这才是真正的推动技术进步,推动转化的源泉。

 

 讨论环节

   

科学家和投资人主要围绕四个主题展开探讨:临床转化风险投资的可行性、中国在临床方面的优势如何才能发挥出来、投资人和科学家如何合作、国外在临床转化方面的经验。


临床转化风险投资的可行性。对于投资人来说,科研成果转化到临床应用这件事情本身就是一个小概率事件。有一百个科学的创新,能转化出一两个,这个比例就已经很高了。从新药的研发程度来讲,临床前到三期,本身的比率也很小。所以投资本身就是个概率的问题,投资要承担风险的说法是不对的。


此外,在中国还有更大的问题,就是资本市场退出问题。中国有多少基金的存续期能够达到十年?其实很少,更别说一个新药从头到尾做了十五年二十年的。中国的资本就是有心也无力做这个事情。


中国本土的IPO,特别是创新类的,别说能得到多少利润,连收入都很少。但是现在香港新开这个板对大家是个刺激。所以整体上有很多一些结构性的问题。


可以分享的一些经验是,有一种VC+实验室的模式。就是一个实验室的技术+临床然后就直接IPO,跳过商业模式讨论,适应症统统都还没有呢,就IPO了。未来,中国也有可能会采取此类模式。

 

临床转化中国最大的优势是临床经验。中国的医生临床经验丰富,病人也多。如果科学家、企业、医院、医生这几个领域合作起来,也许会是一种弯道超车的优势。

 

临床是中国的优势,但也是问题所在。目前,国内正规的医院或院所采用的方式,必须是做了很多临床研究并且得到数据之后,再在最晚期的胰腺癌病人知情而且同意的情况才能做实验。此类小型临床试验也许确实比美国多也快。但是中国做临床实验的人员良莠不齐,其中有一些非常好的临床学专家,但也有很多人在蛮干,这样蛮干其实是很可怕的。怎么去规范是一个需要解决的问题。

 

此外,临床经验是中国的优势,有时不一定是好事。为什么总强调优势呢?是因为我们别的方面都不强。比如斯坦福、MIT他们为什么不强调优势呢?因为他们哪里都有优势。我们现在讨论医院的临床经验的时候总说我们有医生的优势,但是如果我们基础不强,我们的医生优势就是在给别人提供资源,其实就还是处在底层位置,就像我们卖裤子、卖衣服一样的,真正的高层、高端都被别人拿走了。

 

比如测序,机器是别人的,技术是别人的,文章也是别人写的,我们做的就是提供样品。这样长此以往,最后可能反而对自己的发展起到阻碍作用。

 

投资人和科学家如何合作?投资人对科学并不是很了解,而国内科学家的专利申报也确实存在一些实际问题。是否可以让投资人或企业和院所达成一个协议,由科学家跟投资人解释这个技术可能会有什么用处,投资人根据科学家的解释来决定要不要申请专利,找谁申请。因为投资人可能在这方面比较在行,至少知道哪个律师比较好。然后,由投资人负责专利的操作。作为交换,投资人可以享有对这个专利的First Right License。


还有另外一种方式,所谓互信,其实投资人只需要相信人,或者说相信推荐人。通常来讲,投资人对一个科学家以及他/她的研究成果是不了解的因为跨行就是很难了解的,所以也谈不上相信。但是如果推荐他/她的人是一个你相信的人或者说是个诺贝尔奖获奖人,那这个技术或者这个专家就更可信一点。

 

看看韩国、日本是怎么做的。韩国政府在最近几年成立了一个政府基金,规模是10亿美元。这个基金主要是吸引外资或者本国的机构与科学家或者院所合作,帮助技术应用。韩国人有个问题是英语不好,这个基金里有很多人精通两种或者三种语言,这些人会充当交流的媒介。

 

这个基金其实从很多技术的早期开始资助一直到临床,这其中政府的角色完全是非功利的。这个基金的一个模式外企还蛮喜欢的,就是这个基金和外企沟通问企业在哪个疾病领域想找什么样的科学家做什么样的研究,然后这个基金再回到韩国去找到相关院所帮助外企去挑选合适的项目和人。


日本在临床转化方面遇到的情况也很明显,日本有很强的学术研究,也有很大的药企,但是和韩国一样中间没有翻译和沟通的部分。为此,日本政府成立了一个机构,他们也是每一季或者每半年会跟日本的国内和学术机构一起开一个大型的沟通会,然后把这个活动向全世界传播出去。如果有兴趣的科学家或者院所有兴趣的话可以注册报名参加。向全世界集中展示推销你的项目,就好像路演。

 

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